2024年12月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了Mesoblast公司骨髓来源的间充质干细胞（MSCs）产品Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治疗2个月及以上儿科患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。这一消息鼓舞了整个干细胞行业的士气，打破了干细胞不能成药的谣言。

干细胞药物是超脱于小分子药物之外的一类新的药物，产品复杂而且有多种活性，其成药之路存在着诸多困难和不确定性。2013年，Mesoblast（2004年成立）从Osiris（1992年成立）手中接过remestemcel的接力棒，并孤注一掷将其推向上市，用了将近12年的时间。如果叠加Osiris在加拿大和新西兰市场的努力，骨髓间充质干细胞药物拿到美国FDA的认可，至少花费了20年的时间。

拓宽视野 沿着成功者的轨迹坚定不移
 

不同于现有药物比较成熟的成药性评价体系，MSCs由于其动态变化性、作用复杂性、体内监测难等特点导致其药效可预测性低，作用机制不明确。因此，在MSCs的成药性研究中，如何解决体外效价指标与临床疗效相关性差、药动学数据无法解释药效作用机制等问题，是横亘在产品上市前的重要难题。

实际上，Mesoblast同样在这方面屡次碰壁。Mesoblast前2次向FDA提交的临床上市申请，都被FDA否决了。FDA在回复中反复提及效力测定和药学的问题。尽管Mesoblast准备了详细且具有说服力的临床试验数据（这些研究主要有275研究、GVHD 001/002研究和280研究，涵盖多个国家和地区的500多例患者），并且取得了非常不错的临床效果。

Mesoblast此前提出的干细胞作用机制（Mechanism of Action，MOA）是，干细胞通过下调促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子，将自然产生的抗炎细胞招募到相关组织中，来对抗与多种疾病相关的炎症过程。

MSC通过TNF-α介导活化NF-kB而发挥免疫抑制作用，并通过siRNA干扰技术验证了降低或敲除TNFR1会降低MSC的淋巴细胞抑制能力，不同表达水平的TNFR1与细胞的淋巴细胞抑制能力成一定的相关性。因此，Mesoblast将TNFR1作为Remestemcel生物功能的放行指标，并且在临床试验中观察到了TNFR1表达水平与临床治疗效果的相关性。

干细胞修复损伤、调控免疫，是一个非常复杂的过程。如何在如此复杂的过程中找到标志性物质，提出合理的作用机制模型，并将其MOA与临床结果形成充分必要条件，是中国干细胞药企在提交NDA申请（New Drug Application）前必须解决的问题。
 

虚怀若谷 剖析研判寻找差距
 

FDA生物制品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示：“Ryoncil的批准标志着细胞疗法在治疗危及生命的疾病方面取得了历史性进展，尤其是面对目前治疗选择有限的儿童患者。Ryoncil的获批充分体现了FDA致力于支持开发安全有效，并能显著改善患者生活质量的创新疗法。”

这反映了药监当局对创新药物的态度，解决未被满足的临床需求。我们或许应该在临床方案的制定上多花些心思，不跟风、不盲从，选择合适的临床策略，有效挖掘潜在的临床获益或受益人群，最大程度争取药监当局的支持。

我国干细胞企业能否借着Mesoblast的东风顺势而上，获得国家药品监督管理局的认可，则需要企业多问自己几个问题，评估自己在工艺稳定性、临床研究与药效学研究等方面的差异，计算我们还有多长的路要走？

首先，工艺稳定性方面，是否找到合适的关键质量属性？能否实现干细胞产品的规模化生产？

其次，临床研究方面，是否制定了合适的临床策略，是否有合理的临床设计方案，能否拿到强有力的临床支持数据？

再次，药效研究方面，作用机制研究是否经得起推敲？是否找到了合适的药效学指标，并能在临床数据中得到证实？
 

创新引领 推动行业未来发展
 

作为干细胞制药领域的杰出代表, 九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司（以下简称九芝堂美科）在中国干细胞成药道路上持之以恒，不断探索，矢志不渝地走在科技创新与品质卓越的最前沿。

九芝堂美科深知，工艺影响疗效，影响临床进度，甚至影响未来的商业模式。九芝堂美科在美国Stemedica公司的干细胞技术基础上，不断创新，突破自我，建立了自己的核心竞争力——特殊的低氧培养工艺及国际领先的规模化扩增能力，解决了制约行业发展的关键问题。目前，九芝堂美科具备从单一骨髓来源生产1000万份成品的扩增能力（每份成品为5000万个细胞）,积累了百余批干细胞产品的生产经验，实现了间充质干细胞产品优异的批间一致性。

药品质量之于干细胞制药企业，就如同基石之于大厦，是企业生存与发展的根本。九芝堂美科始终将细胞质量视为企业的生命线，在坚实的工艺基础上，建立了完善的质量管理体系及标准化的质控方案（鉴别、效力、质量、纯度和剂型等）。公司送检了4个不同供者来源的人骨髓间充质干细胞细胞库、制剂、原液、高代次产品，共计16种样品至中国食品药品检定研究院进行复核检验，检测结果全部合格。这表明九芝堂美科的“人骨髓间充质干细胞”产品在基本生物学属性、微生物学安全性、生物学安全性、生物学有效性方面已达到国家要求的临床应用标准。

九芝堂美科充分发挥先锋企业的引领作用，基于核心的干细胞新药工艺开发能力、规模化生产能力与质控检测服务能力，搭建干细胞CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization，CQDMO）服务平台，为产业相关企业和科研机构提供CQDMO一站式全流程服务，包括干细胞建库、工艺开发、方法学开发与确认、注册申报等，满足干细胞相关企业从早期研发、研究者发起的临床试验（(Investigator Initiated Trials， IIT ），到新药临床试验（Investigational New Drug，IND）、商业化生产的要求，更加高效地推进干细胞新药的研发进展与上市进程。

“万丈高楼平地起，一砖一瓦皆根基”，药品生产不能投机取巧，更不能闭门造车。九芝堂美科希望借助其CQDMO服务平台，不仅为干细胞企业提供满足中美申报要求的GMP厂地、专业的人员团队及完善的质量管理体系，更基于自身经验提供专业的指导，如生产策略的制定、质控方法学的开发与注册申报资料的准备等，与行业同仁携手共进、合作共赢，共同推动我国干细胞行业的发展和进步。